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    達立通顆粒上市后研究進展簡要綜述(一)

    發布時間:2023-03-02 13:48:55 | 來源:【藥物研發團隊 2023-3-2】
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    達立通顆粒于2005年1月4日獲準生產,同年10月上市銷售,用于肝胃郁熱所致痞滿證,癥見胃脘脹滿、噯氣、納差、胃中灼熱、嘈雜泛酸、脘腹脹痛、口干口苦,動力障礙型功能性消化不良見上述癥狀者。截至2023年2月,達立通顆粒在全國1280余家醫療機構應用,累計銷售4.2億余袋,療效顯著,無明顯不良反應,安全性良好,連續多年被中醫、中西醫結合、西醫相關診療指南或專家共識推薦用于胃腸疾病的治療,是中成藥治療慢性胃炎優勢病種臨床應用指南的推薦品種,受到廣大醫務工作者和患者的好評。

    盡管在上市前按照中藥新藥研究相關技術指導原則對達立通顆粒的藥學、藥理藥效學和安全性進行了系統研究,并采用隨機、對照、盲法開展了達立通顆粒用于功能性消化不良治療的II期和III期多中心臨床試驗,但在達立通顆粒上市后,南昌弘益藥業有限公司仍然持續開展達立通顆粒用于治療功能性消化不良(FD)的作用機制及作用靶點、綠色智能生產技術、物質基礎、高效液相(HPLC)指紋圖譜、氣相(GC)指紋圖譜、藥代動力學(PK)、藥效動力學(PD)、病理標志物、藥效化學標志物及其檢測方法、藥效生物標志物及其檢測方法、循證醫學真實世界等研究,探索建立達立通顆粒整體質量評價體系,持續評價達立通顆粒在廣泛人群使用情況下的安全性和有效性。

    為了更好地宣傳推廣達立通顆粒研究成果,我們除了及時全文發布達立通顆粒最新研究論文外,還將對達立通顆粒上市后研究進展情況進行分期簡要綜述,以便大家能快速了解達立通顆粒上市后研究成果。以下是第一期達立通顆粒上市后研究進展簡要綜述,供達立通顆粒學術推廣參考。

    一、背景

    FD是指具有上腹痛、上腹脹、早飽、噯氣、食欲不振、惡心、嘔吐等不適癥狀,經檢查排除引起上述癥狀的器質性疾病的一組臨床癥候群綜合征,可單獨或以一組癥狀出現,是臨床上最常見的一種功能性胃腸病。胃腸動力障礙被認為是FD最主要的病理生理學基礎,包括胃內食物分布異常、胃排空延遲、小腸傳輸功能異常、胃容受性障礙、胃十二指腸運動協調失常、消化間期III相胃腸運動異常、胃腸電活動紊亂等被認為是導致FD的最重要機制。

    腦腸肽是雙重分布于胃腸道和神經系統的肽類物質,包括胃腸激素、胃腸神經肽、神經肽三類。多項研究證實,腦腸肽通過影響胃腸動力及內臟敏感性來調節胃腸道的感覺、運動和激素分泌功能。目前研究已經發現的腦腸肽多達60余種,與FD相關的就有10余種。腦腸肽與FD的關系已逐漸成為研究的熱點,其中研究較多的是胃動素(MTL)、胃泌素(GAS)、膽囊收縮素(CCK)、促生長素(Ghrelin)、瘦素(Leptin)等腦腸肽。

    腸道菌群與人體相互依存,在正常人體內它們的數量和種類維持在相對平衡的狀態。腸道菌群失調可通過改變胃腸運動、影響腦-腸軸或誘導胃腸黏膜炎癥等,引發機體功能紊亂和疾病的產生。FD患者的腸道菌群失調主要表現為腸道菌群種類的變化和小腸細菌過度生長兩個方面。研究發現,當FD患者胃腸運動異常,會導致患者小腸細菌向胃反流,同時胃排空延遲使小腸細菌長時間停留在胃中,引起胃內菌群失調。此外,腸道菌群或其代謝產物可誘導患者胃腸免疫激活,釋放堿性蛋白(MBP)、5-羥色胺(5-HT)等炎癥因子,使患者胃腸黏膜處于微炎癥狀態,促使消化道癥狀的產生。近幾年的研究還發現,腸道菌群可通過腦-腸軸影響神經遞質的合成、釋放,以及下丘腦垂體腎上腺軸的發育,影響中樞神經系統生理功能,使患者產生焦慮、抑郁等不良精神狀態,從而加重患者的FD癥狀。

    2016年發布的《功能性胃腸病羅馬IV診斷標準》將功能性胃腸病定義為腦-腸互動異常,強調其癥狀的產生與動力障礙、內臟高敏感性、黏膜和免疫功能的改變、腸道菌群的改變以及中樞神經系統處理功能異常有關。精神心理因素可通過腦-腸軸影響內臟敏感性、刺激相應腦區、調節腦腸肽分泌等途徑引起的胃腸動力障礙和異常感覺,從而參與對FD的調控?!读_馬IV》標準解釋了功能性胃腸?。‵GIDs)的發病機制,說明人們對FGIDs的認識隨著研究證據而轉變,其發病由單一的動力異常轉變為包括神經胃腸病學、腦腸互動多方面異常。在治療方面,目的在于迅速緩解癥狀,提高患者生活質量,去除誘因,恢復正常生理功能,預防復發,其中藥物治療,尤其是促動力藥物不可替代。

    胃腸運動受神經和體液兩方面因素的調節,促動力藥物是增強胃腸動力和胃腸道物質轉運的藥物,作為FD的經驗性用藥,可以直接或間接刺激胃腸道平滑肌收縮,促進胃排空,加速腸道傳輸,可明顯改善上腹飽脹、早飽等餐后不適癥狀,其藥理作用的基礎是受體的不同類型和分布:乙酰膽堿(ACh)與平滑肌上M受體結合,可直接促使平滑肌收縮;阻斷外周多巴胺受體,可增加食管下部括約肌的壓力,調節胃及十二指腸的蠕動,促進胃排空;激動胃腸道膽堿能中間神經元及肌間神經叢5-羥色胺4(5-HT4)等受體,可刺激ACh釋放,增強胃、腸運動。

    胃腸促動力藥物按發展順序依次為外周、中樞多巴胺受體拮抗劑(甲氧氯普胺)、外周多巴胺受體拮抗劑(多潘立酮)、5-羥色胺(5-HT)受體激動劑(西沙必利、替加色羅、莫沙必利)、多巴胺D2受體阻滯和乙酰膽堿酯酶抑制劑(伊托必利)等。甲氧氯普胺是一種多巴胺D2受體拮抗劑,對多巴胺D2受體沒有選擇性,所以也可以作用于中樞神經系統,產生的最大副作用就是驚厥、發音困難、肌肉震顫和共濟失調等錐體外系反應,較常見的不良反應為昏睡、煩燥不安、疲怠無力。外周多巴胺受體拮抗劑多潘立酮首次于1978年獲得批準,目前在100多個國家獲批上市,1989年作為處方藥在中國上市,多年的臨床實踐證實多潘立酮治療消化不良療效高,同時具有起效快,藥效持久的優勢,但同時也被發現可能導致心律不齊、心房顫動、室性心動過速、心動過緩、QT間期延長和扭轉型室性心動過速、心源性猝死或室性心律失常等,在內分泌系統或者代謝方面多潘立酮容易引起男子乳房發育或女性月經不調、乳房疼痛等,在骨骼肌肉系統方面多潘立酮會引起小腿痙攣、四肢乏力等,在泌尿生殖系統方面多潘立酮會引起尿頻或排尿困難等,在免疫系統方面多潘立酮會引起一些過敏反應(如皮疹、呼吸困難、口唇水腫,甚至是過敏性休克等),在神經系統多潘立酮會引起頭痛、失眠、神經過敏等,在精神方面多潘立酮會引起易怒、焦慮等,因此在部分國家已因可能增加心臟不良反應風險而被停用,或被警告建議應盡可能小劑量用藥,每日劑量不超過30mg,使用時間越短越好。在美國多潘立酮未被允許上市,而在整個歐盟范圍內其適應證僅限于緩解惡心和嘔吐癥狀,不再用于治療其他適應證如脹氣、燒心,并嚴格限制用量和使用時間。5-HT是一種廣泛存在于中樞神經系統和胃腸道的神經遞質,具有多種生物學功能,在興奮腸神經元后蠕動反射中心發揮重要作用,與胃腸道動力關系密切。促動力藥中研究最多的是5-HT4和5-HT3受體有關的藥物。西沙比利為5-HT4受體激動劑,可促進肌間神經叢節后神經末梢釋放Ach,促進全胃腸道的蠕動性收縮,增加胃竇-十二指腸運動的協調性,促進胃排空,對胃食管反流(GERD)、FD、胃輕癱、慢性便秘等均有一定的療效,然而因其可致QT間期延長,引起尖端扭轉型室性心動過速甚至心搏驟停,目前已撤市。替加色羅為高度選擇性5-HT4受體部分激動劑,通過激動胃腸道5-HT4受體促進胃腸道蠕動和腸道分泌,增強胃腸動力,改善餐后胃順應性,協調內臟感覺,可改善便秘型腸易激綜合征患者腹痛、腹脹及腹部不適等癥狀,因臨床觀察到逐漸增多的心腦血管事件,也已撤出市場。莫沙必利是一種5-HT4受體激動劑,可以通過乙酰膽堿促進胃腸動力,作用較強,莫沙必利的主要不良反應表現為腹瀉、腹痛、口干、皮疹以及倦怠、頭暈、嗜酸性粒細胞增多、甘油三酯升高以及谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶和堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶升高;伊托必利的主要不良反應表現為腹痛、腹瀉以及便秘,白細胞減少,頭痛、睡眠障礙、頭暈,皮疹、瘙癢,肌酐和尿素氮升高,除此之外,伊托必利還可以有背部疼痛、手指麻木、手發抖、疲勞等表現,部分患者還會有血清轉氨酶升高以及催乳素升高等,而且在動物實驗中提示其有潛在致癌作用而限制其在臨床中的應用。伊托必利具多巴胺D2受體阻滯和乙酰膽堿酯酶抑制的雙重作用,通過刺激內源性乙酰膽堿釋放并抑制其水解而增強胃與十二指腸運動,促進胃排空,并具有中度鎮吐作用;在消化系統伊托必利可引起腹瀉,腹痛,便秘,唾液分泌增加;在神經精神系統伊托必利可引起頭痛,睡眠障礙等;在血液系統伊托必利可引起白細胞減少;伊托必利還可引起皮疹、發熱,瘙癢、血尿素氮和肌酐值升高、背部疼痛、疲乏、手指發麻、手抖等;伊托必利可增強乙酰膽堿作用,尤其老年患者易出現不良反應,藥物過量出現乙酰膽堿作用亢進癥狀,出現視覺模糊、腹痛、腹瀉,嚴重可出現低血鉀、呼吸短促、喘鳴、胸悶、唾液和支氣管分泌增多等。

    由此可見,促動力化學藥物雖然具有較好的促胃腸動力、改善FD癥狀的作用,但存在明顯的不良反應,甚至嚴重的不良反應,對于FD這種需要長期服藥治療的慢性病,存在明顯的安全性風險,因此需要尋找長期服用安全有效的治療藥物,以滿足臨床需求。而中醫藥在治療功能性胃腸疾病方面具有獨特優勢,功能性消化不良是中醫藥治療的優勢病種。雖然中醫并無功能性消化不良的病名,但中醫對上腹痛、上腹脹、早飽、噯氣、食欲不振、惡心、嘔吐等FD癥狀早有認識,《內經》《素問·六元正紀大論》《金匱要略》《丹溪心法》《醫學正傳》《景岳全書》《臨證指南醫案》《靈樞?本神》《巢氏病源?氣病諸候?結氣候》《醫經溯洄集》《臨證指南醫案?郁》《血證論》等多部中醫古籍對該病的病機、診斷和治療均有詳細論述。中醫認為,情志致病者,氣病居多,郁占首位,郁先傷肝,致肝失疏泄,導致膽汁分泌排泄障礙,脾胃之氣升降失常,脾胃納運失司,導致胃腸病證的發生;另一方面,肝失疏泄可致情志改變,出現急躁易怒、煩躁不安等肝疏泄太過或情志抑郁、悶悶不樂等肝疏泄不及的表現。

    從病理解剖學角度分析,FD無明確的病理改變,常因患者焦慮、憂愁等情緒變化刺激自主神經系統,引起胃腸功能異常,導致一系列胃腸不適癥狀出現。這與情志異常導致肝失疏泄,影響脾胃氣機升降,進而致病的中醫觀點相吻合。根據FD的主要癥狀和相關臨床表現,可將其歸于“胃脘痛”“痞滿”“嘈雜”等病癥的范疇。該病病位在胃,涉及肝脾。若情志不暢,氣機失于條達,郁滯于內,傷肝犯脾,致胃腸傳導失司,則表現出胃脘痞滿、疼痛,不思飲食,噯氣、反酸等一系列FD常見癥狀。肝失疏泄與情志不遂互相影響,更易加重各種胃腸不適癥狀,形成惡性循環。研究顯示,肝氣郁結可導致胃動力障礙,采用疏肝理氣的方法治療FD,可調節患者胃腸激素、神經肽S受體1、腦腸肽SP、應激蛋白HSP的表達水平,通過增強胃腸蠕動、減輕應激損傷等途徑提高臨床療效。疏肝理氣法可上調SCF/c-kit信號通路相關蛋白表達,以促進胃腸動力;可調控CREB/BDNF信號通路相關蛋白表達,以改善FD胃腸動力障礙及抑郁狀態;可通過腦﹣腸軸系統調節血清腦腸肽的變化,調控神經內分泌網絡的功能狀態,改善FD患者的胃腸癥狀和精神情緒異常。有臨床研究證實,疏肝理氣法能夠明顯改善FD患者胃腸道癥狀,調節患者精神心理負擔。由此可見,肝失疏泄是FD的重要病機,并與情志失調因素相互影響,中醫藥治療FD具有獨特的優勢。

    達立通顆粒是由柴胡、枳實、木香、陳皮、清半夏、蒲公英、焦山楂、焦檳榔、雞矢藤、黨參、延胡索、六神曲(炒)12味中藥材經提取有效成分制成的無蔗糖型顆粒劑,研究結果顯示,達立通顆粒能促進胃腸運動、胃排空、胃蛋白酶分泌,抑制胃酸分泌,調節胃動素,止吐,鎮痛等作用,具有清熱解郁、和胃降逆、通利消滯的功效,用于肝胃郁熱所致痞滿證,癥見胃脘脹滿、噯氣、納差、胃中灼熱、嘈雜泛酸、脘腹脹痛、口干口苦,動力障礙型功能性消化不良療效顯著,無明顯不良反應,連續多年被中醫、中西醫結合、西醫相關診療指南或專家共識推薦用于FD的治療,是中成藥治療胃腸疾病優勢病種臨床應用指南的推薦品種,其臨床應用十幾年的安全性和有效性表明,達立通顆粒是治療功能性消化不良的理想藥物。

    二、達立通顆粒上市后研究進展簡要綜述

    達立通顆粒物質基礎研究

    達立通顆的活性成分來源于柴胡、枳實、木香、陳皮、清半夏、蒲公英、焦山楂、焦檳榔、雞矢藤、黨參、延胡索、六神曲(炒)12味中藥材,其物質基礎是從這12味中藥材中提取的揮發性物質和非揮發性物質,其制法是采用蒸餾法從柴胡、枳實、木香、陳皮4味中藥材中提取揮發油(用倍他環糊精包合揮發油,制成揮發油的倍他環糊精包合物),得到揮發性物質;蒸餾后的水溶液另器收集,藥渣與其他8味中藥材一起加水煎煮,過濾煎煮液,濾液與上述蒸餾后的水溶液合并,濃縮,醇沉除雜,濾過,濃縮,制成稠膏,得到非揮發性物質;將該稠膏(非揮發性物質)與上述揮發油的倍他環糊精包合物(揮發性物質)混勻,加入輔料糊精、甜菊素,制成無蔗糖型顆粒劑。

    經鑒定,達立通顆粒中的揮發性物質有56種揮發油類化學成分,非揮發性物質有51種黃酮類化學成分、25種生物堿類化學成分、15種萜類化學成分、10種香豆素類化學成分、9種有機酸類化學成分和3種其他類化學成分。

    1、達立通顆粒中的揮發性物質化學成分研究

    采用GC/MS法對達立通顆粒的揮發油倍他環糊精包合物(揮發性物質)進行檢測分析,鑒定出這56種揮發油類化學成分是:α-側柏烯、(+)-α-蒎烯、崁烯、β-水芹烯、(-)-β-水芹烯、β-月桂烯、α-水芹烯、3-蒈烯、α-萜品烯、對傘花烴、D-檸檬烯、反式-β-羅勒烯、β-羅勒烯、γ-萜品烯、2-(5-甲基-5-乙烯基四氫呋喃-2-異丙醇)碳酸乙酯、萜品油烯、芳樟醇、對薄荷-1,3,8-三烯、4-萜烯醇、三甲基苯甲醇、α-萜品烯、正癸醛、(1R,5R)-香芹醇、橙花醇、(-)-香芹酮、香葉醇、百里酚、3-甲基-4-異丙基苯酚、香芹酚、δ-欖香烯、α-古巴烯、β-欖香烯、β-石竹烯、α-紫羅蘭酮、1-乙烯基-1-甲基-2-(1-甲基乙烯基)-4-(1-甲基亞乙基)-環己烷、2,6-二甲基-6-(4-甲基-3-戊烯基)雙環[3.1.1]庚-2-烯、律草烯、香葉基丙酮、2-異丙烯基-4a,8-二甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫萘、(+)-大牻牛烯-D、β-姜黃烯、蛇床烯、β-紫羅蘭酮、α-芹子烯、十五烯、α-金合歡烯、(+)-δ-杜松烯、欖香醇、石竹素、β-桉葉醇、6-異丙烯基-4,8a-二甲基-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫萘-2-醇、棕櫚酸甲酯、棕櫚酸、亞油酸甲酯、亞麻酸甲酯。

    2、達立通顆粒的非揮發性物質化學成分研究

    采用UPLC-Q-TOF/MS/MS法對達立通顆粒的稠膏(非揮發性物質)進行檢測分析,鑒定出非揮發性物質中有51種黃酮類化學成分、25種生物堿類化學成分、15種萜類化學成分、10種香豆素類化學成分、9種有機酸類化學成分和3種其他類化學成分,這些非揮發性物質化學成分是:辛弗林、叢枝素A、奎寧酸、去乙酰車葉草苷酸、檳榔副堿、檳榔堿、水晶蘭苷、N-甲基酪胺、(2-羧基-4-羥基-苯基)-β-D-吡喃葡萄糖苷、麻黃堿、綠原酸、車葉草苷、原兒茶酸、秦皮甲素、車葉草苷酸、1-O-咖啡??鼘幩?、大麥芽堿、咖啡酸、去甲哈爾滿、車葉草苷酸甲酯、忍冬苦苷、3-O-咖啡??鼘幩峒柞?、傘形花內酯、異鼠李素-3-O-刺槐二糖苷、異鼠李素-3-O-新橙皮糖苷、酒三醇-6,8-二-C-葡糖苷、肉葉云香堿、金黃紫堇堿、東莨菪素、雞屎藤苷酸、金絲桃苷、阿魏酸、芹菜苷、蘆丁、牡荊素、槲皮素-3-O-蘆丁苷、四氫非洲防己堿、新北美圣草苷、柚木苷-4′-葡萄糖苷、海罌粟堿、牡荊素葡萄糖苷、木犀草苷、圣次草苷、圣次草苷異構體、香葉木素-7-O-B-D-葡萄糖苷、5,8,4'-三羥基-7-甲氧基黃酮-8-O-葡萄糖苷、牡荊葡萄糖苷、薊罌粟寧堿、原阿片堿、異綠原酸B、雞矢藤苷、柚皮苷、牡荊素-2"-O-鼠李糖、異牡荊素、隱品堿、櫻桃苷、野漆樹苷、野漆樹苷、四氫黃連堿、綠原酸、延胡索乙素、藥根堿、異綠原酸A、香葉木苷、橙皮苷、橙皮苷、高圣草素、橙皮素-7-O-β-D-葡萄糖苷、氫化小檗堿、4′,5′-二氫補骨脂素、延胡索堿、巴馬汀、小檗堿、諾馬林酸、白當歸腦、槲皮素、木犀草素、山奈酚、二氫白屈菜紅堿、香風草苷、野櫻素、香風草苷、枸橘苷、異櫻素、柚皮素、芹菜素、蕓香柚皮苷、金圣草黃素、3',7-二甲基槲皮素、橙皮素、橙皮素、鼠李素、木香烴9內酯、管花黨參堿A、黨參苷A、黨參苷III、傘花素、傘形花內酯、環氧橙皮油內酯、環氧香檸檬素、馬爾敏、檸檬苦素、5-6-二羥基-7,4'-二甲氧基黃酮、川陳皮素、5,3-二羥基-4,5,7,8-四甲氧基黃酮、5-羥基-3-6,7-8,3'-4'-六甲氧基黃酮、柴胡皂苷D、橘子素、5,7,8,3?',4'-五甲氧基黃酮、甜橙黃酮、異橙黃酮、3,5-二羥基-6,7,8,3',4'-五甲氧基黃酮、5-羥基-3-7-8-3'-4'-五甲氧基黃酮、柴胡皂苷A、白楊素、去甲基川陳皮素、3''-O-乙酰柴胡皂苷D、去氫木香內酯、環氧橙皮油內酯、齊墩果酸、橙皮內酯、柴胡皂苷B2、熊果酸、山楂酸、槲皮素二葡萄糖苷。

    達立通顆粒中揮發性物質的指紋圖譜共有峰特征性化學成分研究

    采用GC/MS法檢測分析和鑒定,確定達立通顆粒中的揮發性物質GC指紋圖譜共有峰特征性化學成分是傘花烴、D-檸檬烯、γ-萜品烯、芳樟醇、β-欖香烯。

    達立通顆粒中非揮發性物質的指紋圖譜共有峰特征性化學成分研究

    采用LC/MS法檢測分析和鑒定,確定達立通顆粒中的非揮發性物質HPLC指紋圖譜共有峰特征性化學成分是辛弗林、柚皮苷、橙皮苷、綠原酸、咖啡酸和蘆丁。

    達立通顆粒在大鼠體內的原型成分和代謝產物研究

    大鼠口服灌胃給予用本發明所述的組合物配制成的供試液,收集給藥后大鼠的尿液、糞便、血漿、胃、腸肝臟、腎臟、空腸、結腸等組織,采用UPLC-Q-TOF/MS/MS法對達立通顆粒在大鼠體內的原型成分及代謝產物進行檢測分析,共鑒定出147個化合物其中原型化合物60個,代謝產物87個,包括80種黃酮類化合物、29種萜類化合物、21種生物堿類化合物、10種有機酸類化合物和7種香豆素類化合物;在大鼠胃、肝臟、腎臟、空腸、回腸、尿液、糞便中分別鑒定出該組合物的代謝產物51種、11種、8種、15種、16種、11種、39種和16種;該組合物在大鼠體內入血的原型成分有25個,分別是:辛弗林、柚皮苷、原兒茶酸、芹菜苷、野櫻素、元胡寧、黃連堿、木犀草苷、延胡索乙素、藥根堿、香葉木苷、橙皮苷、雞矢藤苷、木犀草素、櫻桃苷、芹菜素、3',7-二甲基槲皮素、木香烴內酯、環氧橙皮油內酯、環氧香檸檬素、5-6-二羥基-7,4'-二甲氧基黃酮、川陳皮素、異櫻素、去氫木香內酯;該組合物在大鼠胃、血漿、肝臟、腎臟、空腸、結腸、尿液和糞便中的原型成分及代謝產物為:辛弗林、橙皮苷-C12H20O10+2H、水楊苷、柚皮素-O-葡萄糖-CH2O、車葉草苷、原兒茶酸-2O、原兒茶酸、黃藤素、咖啡酸-2H、車葉草苷酸、槲皮素+SO3、木犀草素+CO2、2-羥基苯甲酸硫酸氫酯、水晶蘭苷-葡萄糖、原兒茶醛、咖啡酸、柚皮苷-葡萄糖2H+O、傘形花內酯、車葉草苷酸甲酯-葡萄糖、阿魏酸+2H、肉葉云香堿、東莨菪素、槲皮素-C7H2O4-CO、金絲桃苷、雞矢藤苷酸、槲皮素+葡萄糖、阿魏酸、芹菜苷、秦皮甲素-葡萄糖、四氫非洲防己堿、圣草次苷、野櫻素、元胡寧、去氫木香內酯+H2O、牡荊素葡萄糖苷、柚皮素+硫酸鹽+葡萄糖、柚皮苷-O、香葉木素-7-葡萄糖苷、葒草苷4-二甲醚、橙皮苷+SO3、原阿片堿、槲皮素-CO2+L谷氨酸、槲皮素-CO2+H2O、柚皮苷、牡荊素-2-O-鼠李糖苷、槲皮素+葡萄糖+C2H2O、柚皮苷/橙皮苷-甲醛/柚皮苷4'-葡萄糖苷-葡萄糖、別隱品堿、柚皮苷-葡萄糖、別隱品堿、綠原酸、柚皮苷-葡萄糖、野漆樹苷、黃連堿、別隱品堿+H、四氫黃連堿、延胡索乙素、巴馬汀-CH2、柚皮素+葡萄糖、木犀草苷、薊罌粟寧堿、藥根堿、橙皮苷+葡萄糖+O+SO3、小檗堿+2H-CH2、香葉木苷、橙皮苷、高圣草素、芹菜素+葡萄糖、氫化小檗堿、槲皮素-CO、4,5-二氫補骨脂素、3,5-二羥基6,7,8,3?,4?-五甲氧基黃酮-CH3、橙皮苷+葡萄糖-2H+2O/橙皮素+葡萄糖、橙皮素-葡萄糖、小檗堿、橙皮素+SO3、柚皮素+O、甜橙黃酮+L谷氨酸-CH2、芹菜素+CH2、柚皮素+SO3、芹菜素+鼠李糖-CH2、金絲桃苷-葡萄糖、木犀草素/芹菜素+O/木犀草苷-葡萄糖、橙皮苷-CH2O-鼠李糖/柚皮素+葡萄糖/櫻桃苷、巴馬汀-2H、香風草苷、小檗堿+O、枸橘苷、枸橘苷、5-羥基3,7,8,3',4'五甲氧基黃酮+SO3-OCH3、柚皮素、芹菜素、5-羥基3,7,8,3',4'-五甲氧基黃酮+SO3-OCH3、車葉草苷酸-葡萄糖、別隱品堿-2CH2、芹菜素、車葉草苷-葡萄糖/車葉草苷酸-葡萄糖-2O、金圣草黃素、柚皮苷-2H+2O、3',7二甲基槲皮素/鼠李秦素、柚皮苷-2H+2O、地奧司明-葡萄糖-鼠李糖/5,6-二羥基7,4'-二甲氧基黃酮-CH2、柚皮素+CH2+O、橙皮素、橙皮素、鼠李素/橙皮苷-C12H20O10-2H+2O、木香烴內酯-H2O、柚皮苷4'-葡萄糖苷-葡萄糖-鼠李糖、黨參苷III、甜橙黃酮-CH2、環氧橙皮油內酯、環氧香檸檬素、馬爾敏、柚皮素+葡萄糖+O、別隱品堿+3H、甜橙黃酮、檸檬苦素、5,6-二羥基7,4'-二甲氧基黃酮、半齒澤蘭素、川陳皮素、柚皮素+CH2/異櫻素、5-羥基-3,6,7-8,3',4'-六氧基黃酮、桔皮素、橙皮苷-C6H10O5+2H、柴胡皂苷元A、5-羥基3,7,8,3',4'-五甲氧基黃酮/川陳皮素-CH2、橙皮苷-葡萄糖、柴胡皂苷D-葡萄糖-2H+2O、白楊素、柴胡皂苷A-C12H20O10+CH3、去甲基川陳皮素、柴胡皂苷A-C12H20O10+2H+O、柴胡皂苷D-鼠李糖、木香烴內酯+H2O、去氫木香內酯、橙皮素-O+CH4、香葉木苷-CH2、柴胡皂苷A-C12H20O9+O、矮艾素A-20、異鼠李素-3-O-新橙皮糖苷+葡萄糖、別隱品堿+3H-CH2、槲皮素+葡萄糖+C2H2、柴胡皂苷元F、5,6,7-三甲氧-4-(苯甲氧)-2-萘甲酸甲酯、柴胡皂苷D-C6H10O4+2H+2O、去氫木香內酯+2H2O、前柴胡皂苷A、綠原酸+CH2+葡萄糖、木犀草素+CH2+2葡萄糖、巴馬汀-2CH2+葡萄糖、橙皮苷-C6H10O5+2CH2、柴胡皂苷A-C12H20O10、柴胡皂苷A-C12H10O6-2H+2O、柴胡皂苷A-C6H10O5、柴胡皂苷A-C6H10O4+CH2;該組合物在大鼠體內的代謝途徑主要有甲基化、去甲基化、去糖基化、氫化、羥基化、磺化、葡糖苷醛化等。

    達立通顆粒促進胃腸運動的作用研究

    1、達立通顆粒對小鼠小腸推進運動的作用研究

    采用炭末推進率檢測法評價藥物對小鼠小腸推進運動的作用。取小鼠,腹腔注射硫酸阿托品注射液,造成小腸推進運動障礙模型后,分別口服灌胃給予達立通顆粒、枸櫞酸莫沙必利和溶劑,檢測給藥前后炭末在小鼠小腸的推進率,評價藥物對小鼠小腸推進運動的作用。結果,達立通顆粒能非常顯著地促進小鼠小腸推進運動,與溶劑陰性對照組比較差異具有極顯著性意義(p<0.01),與莫沙必利陽性對照組比較差異無顯著性意義(p>0.05)。

    2、達立通顆粒對豚鼠離體回腸運動的作用研究

    采用動物離體平滑肌運動幅度和頻率檢測法評價藥物對腸運動的作用。取豚鼠回腸,在離體實驗條件下,分別加入達立通顆粒、枸櫞酸莫沙必利、溶劑、硫酸阿托品注射液,檢測給藥前后豚鼠離體回腸運動的幅度和頻率,評價藥物對豚鼠離體回腸運動的作用。結果,達立通顆粒能非常顯著地促進豚鼠離體回腸運動,對阿托品所致的豚鼠離體回腸動力障礙具有非常顯著的拮抗作用,與溶劑陰性對照組比較差異具有極顯著性意義(p<0.01),與莫沙必利陽性對照組比較差異無顯著性意義(p>0.05)。

    3、達立通顆粒對大鼠離體胃底肌條運動的作用研究

    采用動物離體平滑肌運動幅度和頻率檢測法評價藥物對胃運動的作用。取大鼠胃底肌條,在離體實驗條件下,分別加入達立通顆粒、枸櫞酸莫沙必利、溶劑、硫酸阿托品注射液、氯化鈣、乙酰膽堿,檢測給藥前后豚鼠離體回腸運動的幅度和頻率,評價藥物對豚鼠離體回腸運動的作用。結果,達立通顆粒能非常顯著地促進大鼠離體胃底肌條運動,對阿托品、氯化鈣、乙酰膽堿所致的大鼠離體胃底肌條動力障礙具有非常顯著的拮抗作用,與溶劑陰性對照組比較差異具有極顯著性意義(p<0.01),與莫沙必利陽性對照組比較差異具有顯著性意義(p<0.05)。

    達立通顆粒對胃液分泌和胃蛋白酶活性的作用研究

    用定量計量法檢測胃液分泌量,用氫氧化鈉溶液滴定法測定大鼠胃液中的總酸排出量,用Mett毛細玻管法測定大鼠胃液中的胃蛋白酶活性,評價藥物對大鼠胃液分泌和胃蛋白酶活性的作用。取大鼠,分別口服灌胃給予達立通顆粒、枸櫞酸莫沙必利、法莫替丁和溶劑,檢測給藥后大鼠胃液分泌量、胃液總酸排出量和胃蛋白酶活性,評價藥物對大鼠胃液分泌和胃蛋白酶活性的作用。結果,達立通顆粒能非常顯著地減少大鼠胃液分泌量和胃液總酸排出量,能非常顯著地增加大鼠胃蛋白酶活性,與溶劑陰性對照組比較差異具有極顯著性意義(p<0.01),與莫沙必利和法莫替丁陽性對照組比較差異無顯著性意義(p>0.05)。

    達立通顆粒的止吐作用研究

    大鼠為非嘔吐動物,但其異食癥行為(攝取高嶺土等非營養性物質)可以作為嘔吐指標。大鼠異食癥模型具有穩定可靠、易于操作、價廉等優點,在國內外廣泛應用。故以大鼠高嶺土攝食量為檢測指標,評價藥物對大鼠嘔吐的作用。取大鼠,用外周性催吐劑硫酸銅造成大鼠異食癥模型,分別口服灌胃給予達立通顆粒、溶劑和枸櫞酸莫沙必利,檢測給藥后大鼠對高嶺土的攝食量,評價藥物對大鼠的止吐作用。結果,達立通顆粒能非常顯著地減少大鼠對高嶺土的攝食量,具有非常顯著的止吐作用,與溶劑陰性對照組比較差異具有極顯著性意義(p<0.01),與莫沙必利陽性對照組比較差異無顯著性意義(p>0.05)。

    達立通顆粒的鎮痛作用研究

    小鼠扭體是其疼痛的一種反應。以醋酸所致小鼠扭體次數為檢測指標,評價藥物對小鼠疼痛的鎮痛作用。取小鼠,用醋酸造成小鼠扭體疼痛模型后,分別口服灌胃給予達立通顆粒、溶劑、枸櫞酸莫沙必利和布洛芬,檢測給藥后小鼠的扭體次數,評價藥物對小鼠疼痛的止痛作用。結果,達立通顆粒和布洛芬均能明顯減少醋酸所致的小鼠扭體次數,具有明顯的鎮痛作用,與溶劑陰性對照組比較差異具有顯著性和極顯著性意義(p<0.05,p<0.01);莫沙必利對醋酸所致的小鼠扭體次數無明顯影響,對小鼠疼痛無明顯鎮痛作用,與溶劑陰性對照組比較差異無顯著性意義(p>0.05)。

    達立通顆粒對胃電活動的作用研究

    胃電活動是反映胃動力的指標之一。通過檢測大鼠的胃電圖,分析藥物對大鼠胃電活動的影響,評價藥物對胃動力的作用。取大鼠,分別口服灌胃給予達立通顆粒、溶劑和枸櫞酸莫沙必利,檢測大鼠胃電圖,評價藥物對大鼠胃動力的作用。結果,達立通顆粒能非常顯著地增加大鼠胃電活動的慢波頻率,能非常顯著地促進胃動力,與溶劑陰性對照組比較差異具有極顯著性意義(p<0.01),與莫沙必利陽性對照組比較差異無顯著性意義(p>0.05)。

    達立通顆粒對功能性消化不良大鼠胃腸運動和胃動素分泌的作用研究

    取大鼠,采用夾尾刺激法造成大鼠功能性消化不良模型,口服灌胃給予達立通顆粒、溶劑、枸櫞酸莫沙必利及含有定量炭末的實驗餐,采用稱量胃全重的方法檢測胃排空率,采用檢測炭末在腸道內長度的方法計算小腸推進度,采用ELLSA法檢測血清胃動素和組織胃動素,評價藥物對功能性消化不良大鼠胃腸運動和胃動素分泌的作用。結果,達立通顆粒能非常顯著地增加功能性消化不良大鼠的胃排空率和小腸推進度,具有非常顯著的促進功能性消化不良大鼠胃腸運動的作用,與溶劑陰性對照組比較差異具有極顯著性意義(p<0.01),與莫沙必利陽性對照組比較差異無顯著性意義(p>0.05);達立通顆粒能非常顯著地增加功能性消化不良大鼠的血清胃動素和組織胃動素分泌,與溶劑陰性對照組比較差異具有極顯著性意義(p<0.01);莫沙必利對功能性消化不良大鼠的血清胃動素和組織胃動素分泌無明顯作用,與溶劑陰性對照組比較差異無顯著性意義(p>0.05)。

    十一達立通顆粒治療動力障礙型功能性消化不良的作用靶點和通路研究

    運用網絡藥理學和分子對接法研究達立通顆粒治療功能性消化不良的作用機制。應用TCMSP、PubChem、SIB、DRUGBANK、GENECARDS、TTD等數據庫篩選出與功能性消化不良有關的靶點,以及達立通顆粒中各主要活性成分與功能性消化不良靶點的相關性,構建“中藥-化學成分-靶點-疾病網絡”和蛋白互作關系網絡;通過GO功能富集與KEGG信號通路富集后進行分子對接,篩選出與功能性消化不良靶點發生相互作用的達立通顆粒中的主要化學成分為黃酮類化合物,如山奈酚、橙皮素等,其次是生物堿類化合物和有機酸類化合物,它們主要是以磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞單位a(PIK3CA)、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1(AKT1)、(信號傳導及轉錄激活因子3(STAT3)、絲裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)、酪氨酸激酶SRC等為治療功能性消化不良的作用靶點,通過PI3K/AKT、Rap1、MAPK、Jak-STAT等信號通路發揮治療功能性消化不良的作用。

    十二達立通顆粒用于功能性消化不良患者治療的臨床應用研究

    利用循證醫學方法,評價達立通顆粒治療功能性消化不良的療效與安全性。通過計算機檢索Medline,EMbase,Cochrane 圖書館,CBM,VIP和CNKI,納入達立通顆粒治療功能性消化不良的隨機對照試驗(RCT),并進行質量評價和Meta分析。結果,共納入6個隨機對照試驗,文獻質量A級2篇,B級1篇,C級3篇。本次評價結果顯示,達立通顆粒治療功能性消化不良的總顯效率為61.84%西沙必利或莫沙必利對照組為57.62%),在改善臨床癥狀、痞滿證癥狀和胃排空方面與西沙必利或莫沙必利療效相當,不良反應發生率較低,多為輕微腹部不適或腹部隱痛,具有顯著的優勢和臨床應用價值。

    十三達立通顆粒的綠色智能生產技術研究

    為了保證達立通顆粒制備工藝的穩定性和產品質量,滿足中藥綠色生產的要求,南昌弘益藥業有限公司采用人工智能和生產自動化技術,實現中藥提取生產全過程自動化操作、集中式監控、數據實時分析記錄存儲與追溯。具體方法是將底層控制器與上層的信息化管理軟件相關聯,為信息化管理軟件提供數據來源,同時將信息化管理軟件下達的指令傳送給底層控制系統,實現中藥提取綠色智能制造的目標。該中藥提取綠色智能制造系統包括PLC控制器搭建及程序、系統軟件等部分,其中系統軟件又分為用戶界面、數據采集與顯示、報警功能、數據存儲、電子報表、審計追蹤等部分。

    1、PLC控制器搭建及程序

    PLC控制器能實時采集所有生產數據、實時監控所有生產設備運行情況。根據生產工藝要求編寫的程序能實現自動控制和手動控制,并且所有設備可自由選擇搭配生產,即在開始生產前由操作員選擇本批產品生產需要用到的所有設備,然后一鍵自動啟動運行??紤]到設備產能的充分利用,生產線的所有設備可以同時生產生產不同批次的產品,實現不同批次產品混合生產,以及不同批次生產過程中數據的實時采集、顯示、報警、電子報表的生成,并預留相關的硬件接口和數據傳輸給其它系統的功能。

    2、軟件

    (1)用戶界面

    用戶界面(UI)分為三類,第一類是生產工藝界面,包括總覽、工藝監控、生產操作、系統狀態、手動操作。通過電子化圖形顯示相關的設備和管路。用數字顯示相關的數據。水路、氣路等流動體使用動畫來顯示流動的動態效果。第二類為信息提示界面,包括報警畫面、數據查看。報警畫面顯示報警的內容和時間等信息;數據查看可以根據時間來調用批次產品相關的生產記錄。第三類為生產記錄和人員操作界面,包括生產的電子報表、人員操作權限管理、審計追蹤等。

    (2)數據采集和顯示

    將所有具備數據輸出功能的設備儀表中的數據實時采集到PLC系統中,再在軟件系統中顯示相關的數據。然后選擇生產批記錄中所需要的所有生產數據按時間提取保存至數據庫中,作為電子批記錄的數據。預留和其他系統通信的接口,在獲得授權的情況下可隨時調取數據庫中的任何數據。

    (3)數據存儲

    將與生產相關的所有數據保存在服務器中,并可以通過系統軟件進行數據檢索查詢。生產批記錄中所需要的所有生產數據按時間提取保存至數據庫中,作為批記錄報表的數據。預留和其他系統通信的接口,在獲得授權的情況下可隨時調取數據庫中的任何數據。

    (4)電子報表

    保存在數據庫中的數據可自動形成各設備的生產記錄、清場操作記錄等報表,并可以保存報表、查詢報表、打印報表。

    (5)審計追蹤

    任何用戶進入系統后的所有操作均可在此功能模塊的操作欄中查詢,包括登入用戶名、登入時間、參數修改、操作內容、修改時間等。

    (6)操作員站和服務器

    本系統設有2個操作員站和1個服務器站。

    3、軟件設計原則

    (1)安全性和可靠性原則

    硬件和軟件的選用需要保證穩定性優先,優先選用運行安全穩定的產品。系統的操作權限授權必須嚴格管理,以保障系統的操作安全,使用WINCC系統對操作人員進行身份的鑒別和管制,從低到高分6個安全級別對操作人員進行管理。

    (2)可擴展性原則

    所選用的硬件或軟件須保留擴展接口,為后續增加設備或其它業務擴展預留空間,滿足未來系統功能不斷擴充的需求,PLC設有Profinet接口,可以在一定范圍內擴展控制I/O。系統的網絡符合標準以太網協議,提供一系列標準開放性接口,便于與其它系統的通訊,信息管理系統IBMS通過ODBC、OPC及DDE方式獲取系統中的數據

    (3)先進性原則

    選擇先進實用的硬件和軟件。系統網絡采用業界先進成熟的以太網和網絡通訊協議(TCP/IP),支持客戶機/服務器(C/S)以及瀏覽器/服務器(B/S)模式,符合計算機發展技術趨勢的要求,同時,服務器端采用分布式服務器技術,提供實時數據庫和MS SQLServer的關系數據庫。

    (4)集成性原則

    生產全覆蓋,結合周邊系統構建整體集成,使用同一個硬件和軟件平臺即能將所有的現場設備進行集成、集中控制。

    (5)靈活性原則

    確保系統良好的適應性,應對業務的持續變化需求,軟件采用多用戶結構,系統組態簡單,維護方便。

    4、各單元功能

    (1)軟硬件和系統框架

    遵循可靠性和先進性原則,PLC控制器采用SIMATICS7-400系列CPU和SIMATIC WINCC V7.5軟件。以此軟硬件為基礎,搭建系統框架,實現生產全過程控制及數據采集顯示、存儲、電子報表、審計追蹤等功能。

    (2)生產自動化程序

    采用梯形圖為主,ST、FC、FB混合編程的方法進行生產自動化程序編輯。按照不同的功能分段進行程序的編輯,分段編寫的程序前加上簡短的段注釋,說明此段程序的功能,如有必要可以注明相應的工藝流程。在具體程序的編輯中,對相關程序進行注釋,以便程序的可讀性。將現場共用設備的數據采集、控制編成一個FC或者FB,如儀表的數據采集或者閥門的控制和反饋等。通過調用FC或者FB來實現對具體設備的控制。

    根據URS(用戶需求表)對相關程序進行定制化編輯,按照“是否具備啟動條件人工確認—生產工藝運行程序確認→過程監控→是否達到進入下一個工序的要求→進入下一個工序”的工藝規程要求進行程序編輯。

    ①批次產品生產的自動化邏輯

    本發明所述組合物的生產包括蒸餾、水煎煮提取、濃縮、醇沉除雜、精餾五個主要工序,按照各工序生產規程要求,編輯相關自動化操作和控制程序。

    ②新建生產任務及設備的勾選

    在開始一個批次產品生產前,需要在“總覽“頁面新建一個批次產品的生產任務,輸入產品批次號、勾選設備后即可完成生產任務的新建,產品批號和設備一旦確認開始運行后將無法更改。

    ③蒸餾工序

    蒸餾設備勾選→投料確認→加水→浸泡加熱→蒸餾→揮發油收集→蒸餾液收集→蒸餾報表簽名。

    ④水提工序

    水提設備勾選→投料確認→加水→浸泡加熱→浸泡時間控制煎煮確認→煎煮加熱→煎煮時間控制→煎煮液收集→出渣車啟動確認→出渣車移動到出渣位→開啟提取罐門確認→解鎖時間控制開門時間控制→噴淋清洗提取罐時間控制→關閉提取罐門確認→關閉提取罐門時間控制→提取罐門上鎖時間控制→卸渣確認→水提報表簽名。

    ⑤清洗工序

    加水→清洗循環時間控制→排污時間控制→清洗時間控制→清洗確認→清洗報表簽名。

    ⑥濃縮工序

    濃縮設備勾選→計算可支配量(判斷濃縮次數)→啟動真空→進液→加熱→補液濃縮→并罐濃縮→出液→水噴淋→加熱→清洗時間控制→排污時間控制→噴淋時間控制→再噴淋時間控制→清洗確認→水提報表簽名。

    ⑦醇沉除雜工序

    醇沉報表準備勾選→一次加醇→報表填濃度→進液→報表填密度→二次加醇→報表填濃度→二次加醇確認→攪拌時間控制→醇沉時間控制→報表填密度→出液確認→出液→報表填濃度→排渣開始確認→排渣→排渣完成確認→醇沉報表簽名→清洗開始確認→加水沖洗時間控制→純化水沖洗時間控制→排污時間控制→清洗確認→清洗報表簽名。

    ⑧精餾工序

    精餾設備勾選→進液→加熱→補液精餾→判斷精餾次數→精餾液收集→精餾確認→精餾報表簽名→清洗液進液→加熱→清洗時間控制→排污時間控制→清洗確認→清洗報表簽名。

    ⑨中間罐

    中間罐是指兩個工序之間的溶液儲罐,本發明所述組合生產使用的中間罐主要有提取液儲罐、濃縮液儲罐、醇沉液儲罐(上清液儲罐)、酒精儲罐。所有的中間罐均設計設備勾選和確認、自動進液、自動出液、在線自動清洗、清洗確認程序。

    (3)報警

    安全程序的設計需要在每個具體設備的控制條件中加入具體的動作條件,防止其發生錯誤動作。在整個生產過程中,對工藝的溫度、壓力、流量等進行監控,超出設定值時自動報警,因此報警是一個重要的安全程序。

    PLC中,已經將報警等定義和變量已經做好,軟件導入報警變量后進行報警的定義,當報警條件到達后,會觸發報警并顯示,報警窗口可以顯示報警的內容、時間、當前操作人等信息,報警信息可以存儲、查詢。

    (4)數據采集、顯示、存儲

    系統通過PLC等程序對現場儀表、設備信號進行自動采集和數字化處理,轉換為溫度、壓力、流量等工藝參數進行傳送、顯示、存儲。

    通過WINCC中內置硬件和軟件,讀取PLC中的數據,并在UI上將數據顯示出來。

    WINCC軟件中集成了微軟的SQL Server數據庫,將需要保存的數據列入用戶歸檔中,通過軟件的歸檔功能,將數據保存到SQL數據庫中。這部分為歷史數據的歸檔,可以查詢存入歷史數據庫的歷史數據。

    (5)審計追蹤

    系統的審計追蹤功能由Audit軟件實現,在該軟件中設定相關的參數后,可以實時記錄操作員、操作時間、變量變更、修改、報警等信息并進行存檔供審計追蹤。

    (6)電子報表

    通過WINCC的單獨軟件授權WINCC/M完成電子報表的生成,采用UI圖形可以靈活地指定報表的格式,通過將歷史數據庫中的數據寫入設計好的Excel表格中,再將表格的內容進行顯示、存儲、打印。

    (7)與其它系統的鏈接

    本系統設有與其它系統鏈接的軟件接口,當MES、ERP等BI軟件需要讀取本系統中的數據時,可以通過工業數據橋軟件的授權來實現,授權軟件可以提供多種數據庫或者通信接口,可以方便其它系統的軟件訪問本系統WINCC中的數據。

     

    文獻資料

    1、趙晗宇等,達立通顆粒揮發油GC指紋圖譜及GC-MS成分分析,中國現代應用藥學,2022年11月15日網絡首發

    2、肖飛等,達立通顆粒的HPLC指紋圖譜研究及其LC-MS化學成分分析,中藥材,2018,42(4)828~834

    3、Y. su et al.,Non-targeted characteristic filter analysis combined with in silico prediction strategies to identify the chemical components and in vivo metabolites of

    Dalitong Granules by UPLC-Q-TOF/MS/MS,Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 222 (2023) 115086

    4、郭晟等,達立通顆粒治療功能性消化不良作用機理研究,中國藥物評價,2018,35(3)183~189

    5、陶琳等,基于網絡藥理學探討達立通顆粒對功能性消化不良的作用機制,東方藥膳,2022,第4期:138~139

    6、尹茜等,達立通顆粒治療功能性消化不良的Meta分析,中國藥業,2011,20(19)17~19

    7、南昌弘益藥業有限公司,中藥水提醇沉全自動提取計算機化系統,計算機軟件著作權登記證書號:軟著登字第7854684號,登記號:2021SR1132058

     

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